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        疾病類型-肺癌
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        ALK陽性NSCLC:穩住,我們能治!
        時間:2017-12-18 10:25:10 來源:醫脈通 點擊:
        隨著分子醫學進展和靶向藥物的不斷涌現,晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的治療已進入到個體化治療的時代。目前臨床應用的個體化靶向治療主要針對EGFR突變型和ALK融合基因型肺癌。ALK陽性的NSCLC雖然僅占全部NSCLC的5%,但是每年新發病例數在中國仍接近30000例。

         

        病例摘要

         

        47歲女性,有吸煙史(5包/年,7年前戒煙)。主要癥狀為咳嗽,左側胸痛,診斷為社區獲得性肺炎。胸部和腹部的CT掃描顯示LLL病變,病理性淋巴結病變(左側縱隔,左側肺門和右側鎖骨上)以及肝臟病變。腦MRI沒有明顯顱內病變。

         

        腫瘤類型:LLL病變的CT引導下活檢顯示NSCLC,肺腺癌。相關標記:CK7,TTF1,MOC-31和細胞角蛋白34βE12免疫染色陽性。初始分子研究:EGFR外顯子18-21的測序未顯示任何EGFR突變。ALK熒光原位雜交(FISH)陽性。67%ALK重排陽性。

         

        討論

         

        ?針對ALK重排的常用檢測方法有哪些?

        ?針對這個患者可以采用什么樣的治療方案?

         

        ALK陽性非小細胞肺癌是指包括ALK FISH檢測、或ALK序列融合變異、或ALK融合蛋白IHC特定方法檢測陽性的肺癌,是非小細胞肺癌的一個分子亞型,常見于腺癌,該類患者通??蓮腁LK抑制劑治療中獲益。

         

        1.ALK測試有哪些可接受的方法?

         

        肺癌中ALK變異主要為ALK基因發生重排與其他基因融合。其中,EML4-ALK(棘皮動物微管結合蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶)融合基因變異是其主要類型,約占所有NSCLC的5%左右。

         

        ALK可以與包括EML4,KIF5B和TFG在內的多種不同的配偶體基因進行重排,從而產生多種不同的轉錄物和融合蛋白。針對ALK靶點的小分子抑制劑Crizotinib(Crizotinib)是一種ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑,可特異性靶向抑制ALK激酶,也可抑制c-MET和ROS1等信號通路。CAP/IASLC/AMP選擇肺癌患者進行EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制劑分子檢測指南于2013年7月發布(Lindeman,2013)。 2017年該指南將進行更新,預計將在今年晚些時候出版。更新后的指南重申并更新了2013年的大部分指南,并納入了一些重要的新建議,包括檢測所有肺腺癌患者的ROS1基因重排情況。

         

        目前針對ALK融合基因檢測常用的方法有三種——熒光原位雜交(FISH)、基于PCR擴增技術(RACE-PCR或RT-PCR聯合測序技術、qRT-PCR等)和免疫組織化學法(IHC)。由于大量的配偶體基因和可能的重排,RT-PCR不是一種理想的篩選方法。ALK重排檢測策略可能包括FISH,IHC,甚至下一代測序(NGS)。

         

        FISH雖然是臨床試驗驗證的標準方法,但價格昂貴,操作規范要求較高,且不能區分ALK融合變體(fusion variants)的類型;RT-PCR對標本取材要求較高,需專用的試劑盒進行檢測;IHC簡便易行,但陽性標準不統一。

         

        大部分Crizotinib治療ALK融合陽性NSCLC的臨床試驗均是基于FISH的診斷,因此,FISH檢測目前仍是診斷ALK融合基因的參照標準方法。FDA已批準的雅培FISH分離探針試劑盒(Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit)可用于診斷ALK融合基因的表達。該試劑盒設計的兩種探針分別標記ALK基因的兩端,300 kb的3’端和442 kb的5’端分別標記為橘紅色和綠色。在無ALK融合基因表達的腫瘤細胞中,橘紅色和綠色重疊為黃色或者相互粘合(兩個信號之間的間隔小于兩個信號的直徑);而在存在ALK融合基因表達的腫瘤細胞中,橘紅色和綠色信號相互分離(間隔≥2個信號直徑)。標本FISH陽性結果的判定標準為單個視野中的50個肺癌細胞中至少有25個存在分離信號,或者兩個不同視野中的100個肺癌細胞中至少有15個存在分離信號。詳細的FISH陽性判讀標準可參見雅培ALK分離FISH探針試劑盒說明書。

         

        ALK FISH技術適用的組織樣本類型:10%中性福爾馬林固定后石蠟包埋標本(FFPE樣本),防脫玻片切片厚度3~5μm。

         

        原位雜交技術檢測ALK變異也存在不足之處。首先,FISH檢測對于操作和判讀技術要求較高,診斷醫師必須經過嚴格的FISH操作和結果判讀培訓。只有經FISH操作經驗豐富的醫師判定的結果才具有可靠性。其次,晚期NSCLC患者通常只能提供2mm左右的小活檢組織,很難保證每個視野均存在50個以上的肺癌細胞進行陽性判讀。FISH檢測結果的判斷界值(cut off)也存在商榷之處,研究發現少數ALK FISH陰性、IHC陽性的患者能從靶向藥物明顯獲益。最后,目前FISH檢測的成本昂貴,且不能明確ALK融合基因的具體融合變體。因此,雖然FISH檢測仍是診斷的重要手段,但現階段尚無法適用于中國ALK陽性NSCLC患者的大規模篩查和診斷。

         

        2.針對這個患者可以采用什么樣的治療方案?

         

        2007年,肺癌患者首次檢測到涉及編碼ALK酪氨酸激酶基因的染色體重排(Soda,2007)。ALK重排在非小細胞肺癌中高達7%(Kris,2014)。 ALK重排的存在賦予對ALK抑制劑的敏感性(Kwak,2010)。Crizotinib是FDA批準的用于治療ALK + NSCLC的標準方案。

         

        與鉑類化療相比,第一代crizotinib已經在晚期ALK + NSCLC患者中顯示出顯著的活性,RR為74%,PFS為10.9個月(風險比為0.45)(Solomon and Mok,2015)。

         

        第一代crizotinib是一種ALK / ROS1 / MET抑制劑,最初于2011年被美國FDA批準用于治療晚期ALK + NSCLC。在兩項隨機III期試驗(PROFILE 1014和PROFILE 1007)中,與一線和二線細胞毒性化療相比,crizotinib分別使ORR,PFS和生活質量得到顯著改善(Shaw,2013)(Solomon,2014)。與此例特別相關的是,在第一線crizotinib的PROFILE 1014試驗中,與基于鉑的化療(Solomon和Mok,2015)相比,RR為74%,PFS為10.9個月(風險比為0.45)?;谶@些研究,crizotinib成為晚期ALK陽性NSCLC的標準一線治療藥物。

         

        雖然crizotinib已經改變了ALK + NSCLC的管理,但是2017年,還有一線ALK導向治療的其他選擇。

         

        Ceritinib是第二代ALK TKI,具有增加的針對ALK的靶向活性(Mehra,2012)?;贏SCEND-1研究(Kim,2016)(Shaw and Engelman,2014),ceritinib最初是FDA批準用于一線crizotinib后發展為進展性疾病的患者。最近報道了ASCEND-4試驗的結果(Soria,2017)。本研究將376例晚期治療的ALK +肺癌患者隨機分入ceritinib(189例)或鉑 - 培美曲塞二聯治療(187例)。 Ceritinib組的中位PFS為16.6個月,而化療組為8.1個月(HR 0.55,95%CI 0.42-0.73; P <0.0001)。使用ceritinib的中位緩解時間為23.9個月,化療為11.1個月。值得注意的是,ceritinib的顱內反應率為57%,而化療為22%。Ceritinib最常見的不良反應是腹瀉,惡心,嘔吐,疲勞和腹痛。

         

        2017年5月,FDA擴大了對ceritinib適應證的批準,用于ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療。

         

        Alectinib是另一種第二代ALK TKI,其對ALK的靶向活性增加(Sakamoto,2011)。與ceritinib類似,根據兩項單一研究(NP28673和NP28761)(Ou,2016)(Shaw,2016),alectinib最初是FDA批準用于一線crizotinib后發展為進展性疾病的患者。今年,在ASCO年會上,Global-ALEX研究的結果被提出,這項研究比較了alectinib和crizotinib的一線藥物。本研究隨機對303例晚期ALK + NSCLC患者進行alectinib或crizotinib治療。中位PFS為alectinib為25.7個月,crizotinib為10.4個月。 12個月時,alectinib(9%)與crizotinib(41%)相比,腦轉移的發生率更低。Alectinib最常見的不良反應是疲勞,便秘,肌肉疼痛和腫脹。

         

        病例更新

         

        該患者接受crizotinib治療。1個月內癥狀好轉,咳嗽減少,疼痛明顯減輕。Crizotinib2周期后,CT掃描顯示胸部和肝臟的腫瘤減小。占主導地位的左側病灶尺寸從5.8×3.1厘米減小到4.6×1.7厘米。

         

        該患者繼續服用crizotinib14個月,此時間隔CT掃描顯示肝臟有進行性疾病。

         

        討論

         

        ?Crizotinib獲得性耐藥的機制是什么?

        ?Crizotinib治療后,二線治療方案是什么?

         

        盡管crizotinib初始反應良好,但大部分患者在治療1年內耐藥出現疾病復發,被稱為獲得性耐藥。

         

        1.Crizotinib獲得性耐藥的機制是什么?

         

        Crizotinib耐藥的機制與EGFR TKI相似,包括激酶結構域點突變,基因擴增和旁路信號通路激活。首個crizotinib獲得性耐藥的報道中,將一位接受crizotinib治療復發后的腹水標本深度測序,結果提示兩個不重疊的ALK酪氨酸激酶區域的突變,L1196M和C1156Y。體外實驗提示以上任何一種突變都可以導致crizotinib的耐藥。隨后,其他ALK激酶區域的耐藥突變在患者樣本中陸續被發現,如G1269A、1151Tins、L1152R、1202R和1206Y。此外,ALK融合基因擴增在體內外已經被鑒定為耐藥的原因??傊?,大約三分之一的患者接受crizotinib治療過程中復發是由于ALK耐藥突變或ALK融合基因的擴增。第二種耐藥機制為其他ALK相關信號通路的激活。體外研究提示,EGFR和`其他HER家族受體酪氨酸激酶能夠通過配體介導激活ALK受體而導致耐藥。此外,C-KIT基因擴增也可導致crizotinib耐藥。其他潛在旁路機制包括EGFR和KRAS的激活突變等。

         

        高達50%的第二代ALK抑制劑患者獲得了ALK突變(G1202R,G1202 del,V1180L,S1206Y,E1201K等)(Gainor,2016)。值得注意的是,G1202R突變似乎是最頑固的。

         

        腫瘤可能同時或逐步采用多種耐藥機制,如何克服二線和三線的耐藥是目前的挑戰。

         

        2.Crizotinib治療后,二線治療方案是什么?

         

        目前已經開發了多個“第二”甚至“第三”代ALK抑制劑來嘗試克服Crizotinib耐藥性(表1)。這些“下一代”ALK抑制劑對ALK具有更高的靶向選擇性和效力,并且與Crizotinib相比也具有更強的CNS滲透。這個領域的進展非常迅速,關于這個話題有很多信息。下面將重點總結那些已經獲得監管部門批準的靶向藥物。

         

        表1 ALK抑制劑

         

        Ceritinib是FDA批準用于治療Crizotinib耐藥或不耐受的ALK陽性NSCLC。在兩項研究中評估了Crizotinib耐藥患者中的Ceritinib活性。

         

        ASCEND-1是一項單獨的I期試驗,其中163名ALK抑制劑預處理的患者接受了ceritinib治療(Kim,2016)。 ORR為56%,中位PFS為6.9個月。反應的中位數(DOR)為8.3個月。 75位患有腦轉移的ALK抑制劑預處理患者中,顱內疾病控制率為65%。最常見的3-4級不良事件為腹瀉(6%),惡心(6%),ALT升高(30%)和AST升高(30%)。

         

        ASCEND-2是一項II期臨床試驗,140名接受ALK抑制劑預處理的患者接受了每天750毫克的ceritinib(Crino,2016)。所有患者都曾接受過Crizotinib治療。 ORR為38.6%,中位PFS為5.7個月。中位DOR為9.7個月。顱內ORR為45.0%。最常見的AES主要是1級和2級,包括:惡心(81.4%),腹瀉(80.0%)和嘔吐(62.9%)。

         

        Alectinib也被FDA批準用于Crizotinib耐藥或不耐受的ALK陽性非小細胞肺癌的治療。已經在兩個單臂2期研究(NP28673和NP28761)中評估了alectinib對Crizotinib耐藥的患者的活性。

         

        對于NP28761研究,87例全部接受Crizotinib治療的患者均接受Alectinib600 mg bid。 60%的患者有基線腦轉移。 ORR為48%,PFS為5.7個月(Shaw,2016)。中位DOR為13.5個月?;€時16例可測量的中樞神經系統疾病患者的顱內ORR為75%。中樞神經系統反應的中位持續時間為11.1個月。最常見的AE(大多為1級或2級)分別為便秘(36%),疲勞(33%),肌痛(24%)和外周性水腫(23%)。最常見的3-4級不良事件是CPK升高(8%),ALT升高(6%),AST升高(9%)。

         

        對于NP28673研究,先前接受crizotinib的138名患者接受600mg bid的Alectinib。 ORR為50%,中位PFS為8.9個月(Ou,2016)。中位DOR為11.2個月?;€時35例可測量的中樞神經系統疾病患者的顱內ORR為57%。中樞神經系統反應的中位持續時間為10.3個月。最常見的AE(大多為1級或2級)為便秘(33%),疲勞(26%)和外周性水腫(25%)。最常見的3-4級AE為呼吸困難(3%),ALT升高(2%)和AST升高(%)。

         

        小結

         

        1.目前針對ALK融合基因檢測常用的方法有三種——熒光原位雜交(FISH)、基于PCR擴增技術和免疫組織化學法(IHC)。

         

        2.新一代測序(NGS)正迅速融入常規實驗室測試。

         

        3.ALK TKI耐藥機制多種多樣,包括ALK激酶結構域突變,ALK擴增,EMT和SCLC轉化。

         

        4.四種不同的ALK TKIs已經被FDA批準用于ALK + NSCLC患者。

         

        目前僅有10年的臨床前報告記錄了NSCLC患者中ALK重排的情況(Soda,2007),該領域發展迅速而且顯著,到目前為止我們有強有力的證據顯示,未來的鑒定和治療以ALK為目標應該是治療的標準。四種不同的ALK TKIs已經被FDA批準用于ALK + NSCLC患者,并且患者現在正在用多種ALK TKI療法進行常規治療。其他的ALK TKI也正在開發中,希望更多的患者獲益。

         

        參考文獻

        [1]Lung Cancer (August 2017): Molecular Oncology Tumor Boards.ASCO University.

        [2]張緒超, 陸舜, 張力,等. 中國間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性非小細胞肺癌診斷專家共識(2013版)[J]. 中華病理學雜志, 2013, 42(6):402-406.

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