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        實現精準醫療的五大環節
        時間:2015-05-27 09:31:51 來源:生物探索 點擊:

        十個月前,新澤西的一位76歲尿道癌患者在經過多年的傳統治療,包括手術、化學療法和放射療法均失敗后,發展為尿道癌晚期?;驕y序數據顯示,這位患者的HER2基因拷貝量異常增多。據此,醫生們在治療方案中加入一種此前通常用于轉移性乳腺癌的藥物:針對HER2基因變異的注射用曲妥珠單抗(Herceptin),治療一段時間后,患者病情得到明顯改善。

         

        這只是精準醫療應用的一個小案例。由于腫瘤細胞的獲得性突變會加速更多突變的發生和積累,因此導致腫瘤并不是單一的細胞群體,而是由相對混雜的亞克隆細胞群組成的。傳統治療方案對晚期和復發腫瘤往往束手無策,因為晚期腫瘤含有的突變更復雜,新突變的發生和積累可能更為迅速,而且復發的腫瘤往往具有耐藥性。

         

        而精準醫療依據分子生物學基礎定義疾病亞型,為每位患者設計個體化治療方案,在分子水平提供更精確的診斷和治療。2015年,“精準醫療”隨著奧巴馬的宣言一躍成為年度熱詞。那么,精準醫療的實現目前還面臨哪些關鍵環節的挑戰呢?

         

        1. 臨床及生物信息整合

         

        精準醫學的基本思想應是將臨床信息、患者表型與基因蛋白譜進行整合,從而為患者量身制定精準診斷、預后及治療策略?;诖笠幠=M學數據和臨床醫學信息的整合需求,臨床信息和信息學是精準醫學發展的重中之重。

         

        患者信息表型的精確性對精準醫學的實施至關重要。將描述性的患者信息表型與大規模的組學數字化信息進行整合是精準醫學的關鍵之一。目前急需制定患者信息的管理系統、標準、計算程序/軟件、分析系統以及相關政策。

         

        自2012年國際千人基因組計劃1092個人類基因數據和人類遺傳變異圖譜的發表和2013年英國首相卡梅倫宣布實施十萬人基因組計劃,腫瘤基因圖譜(TCGA), DNA元件百科全書(ENCODE),以及人類蛋白質組計劃(HPP) 也將開始或已在進行中。

         

        將臨床描述性信息轉化為數字化臨床信息學,還有許多工作要做。例如,將數字評分系統與慢性阻塞性肺疾病患者的基因譜或蛋白質譜相關聯,從而監測疾病特異性、級別特異性、嚴重程度特異性的標志物和網絡動態變化。對臨床醫師而言,點擊任意臨床表型能同時找到與之相關的基因或蛋白信息,并通過這種方式指出疾病分子機制,治療敏感性,耐藥性,潛在監測系統,推測預后等,是相當令人興奮和有意義的事情。然而,最具挑戰性的難題之一是如何創建可被接受的、標準化的、可重復性的系統或模式,將臨床描述性信息表型轉化為數字化模型。

         

        2. 精準的測量方法

         

        無論是家族性或遺傳性疾病還是腫瘤、代謝、慢性炎癥性疾病,都存在基因突變。鑒定體細胞突變、解釋龐大而復雜的數據、檢測單核苷酸變異、插入或缺失、拷貝數異常、結構變異以及基因融合,優化體細胞變異,并預測個體突變的影響需要高通量同時精準的方法學。深度分析及二代測序技術的發展,使這一篩查鑒定成為可能。

         

        為了拓寬二代測序平臺的應用范圍,哈佛醫學院的團隊開發了能夠實現單分子水平上的并行分析,獲得大量蛋白質的互相作用圖譜的單分子互作測序(SMI-seq)技術,可以在單分子水平上原位檢測蛋白及其復合體,從根本上提升蛋白質分析的靈敏度、準確性和多重性,可以用于天然蛋白、重組蛋白、人為新蛋白和核酸等的檢測。還有Loeb等人開發的雙向捕獲雙重測序,很適合對基因組小范圍區域進行測序,例如某一外顯子或者血液樣本中微量的病毒序列。

         

        3. 精準的生物標記物

         

        曾一度被認為性質單一的彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL),通過高通量基因表達譜技術發現,其存在顯著的分子學異質性,至少存在3種基因表達亞型,這些亞型起源于B細胞分化的不同階段,存在不同的原癌基因激活特征,適用不同的治療方案,預后也會不同。

         

        事實上,疾病基因學的復雜性決定了單一的組學研究很難系統、完全地解釋疾病的整體生物學行為,從而進行精準的疾病細分。因此,精準的分子標記物是精準醫療應用于臨床診斷和治療的必要因素之一。

         

        4. 精準藥物治療

         

        靶向特異性藥物在提高臨床療效方面已經取得巨大進展,例如,內皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼、埃羅替尼已作為臨床EGFR突變的非小細胞肺癌(NSCLC)靶向特異性治療藥物。HER2靶向制劑(拉帕替尼、帕妥珠單抗)、ABL抑制劑(伊馬替尼、尼洛替尼)、MEK抑制劑(曲美替尼)和免疫檢查點抑制劑抗細胞毒性T細胞抗原-4 (CTLA-4)單克隆抗體制劑,易普利姆瑪等均在癌癥精準醫療中顯現出巨大的優勢和潛力。

         

        精準醫療為開發新的高選擇性特異靶向藥物提供了新的契機。人類疾病遺傳學驗證的靶分子可用于精確開發更有效且低毒的靶向藥物。Dolsten等率先將精準醫療的概念引入藥物研發中。將攜帶特定的遺傳學變化(如異?;蛉诤贤蛔?、甲基化、乙?;?、蛋白過表達等)的人群入組,依據人類遺傳學、基因組學、二代測序、信號通路、基因相互作用網絡、分子調控、功能機制等制定更安全有效的新治療策略。Buffie等的臨床前證據表明,通過整合疾病模型、臨床研究、基因組學臨床分析及數學模型鑒定的毒性微生物,能關聯特異細菌分類的缺失與不同抗生素誘導感染發生。這表明精準醫療也能用于鑒定臨床相關微生物組的缺陷,從而揭示支配腸道微生物失衡或某些疾病的發生的機制。

         

        5. 法規的保駕護航

         

        美國總統科學技術顧問委員會副主席Lander博士指出,科學進步并不能保證公眾從精準醫療中完全獲益。精準醫療需要法規確保精準醫療的“精準”及“醫療”,使其能成功發展和應用于公眾。標準化測序技術產生的大量數據信息的復雜分析需要建立精準醫療法規調控合作組,開發標準化程序收集、分類、儲存、分析、整合患者數據。在達到“標準化”也要保證達到“個性化”效果。

         

        除了以上五個環節,精準醫療還面對其他一些挑戰。

         

        常規臨床檢驗指標很容易被整合到患者的電子健康記錄中,但精準醫療的基因組數據遠比這復雜得多。如何將海量數據高效整合并用于臨床診療,成為精準醫療發展的問題之一。國際癌癥基因組協會(ICGC)對近14000位患者的腫瘤樣本進行了全基因組檢測,發現了在全基因組范圍內的約1300萬基因變異。因此必須將基因突變與其他因素整合,從而為一位患者選擇治療方案。但遺憾的是,一些重要的臨床數據,如腫瘤的類型和尺寸、家族病史和藥物使用等,沒有進行關聯。

         

        在實驗技術方面,確保測量的可重復性,區分個體間差異是精準醫療的一大挑戰,因為二代測序的測量方法需要更復雜的設備和多流程操作經驗。對測序結果,如何正確理解并選擇可用于預測病疾病的發生、復發、治療敏感性、治療抵抗及預后的靶分子群也是未來的挑戰之一。此外,抗藥性也仍是尚待解決的問題。

         

        在將來,患者信息的共享不可避免,要確保這些信息的“匿名化”非常困難。對于自己的健康數據,患者擁有哪些權利呢?這些數據能在國際上共享嗎?由誰來管理和維護該中央數據庫呢?由誰來支付相關費用呢?

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